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中國創(chuàng)新藥頭上的“三座大山”

來源：責(zé)編：時(shí)間：2023-08-24 20:25:20 瀏覽量：415

導(dǎo)讀在核心產(chǎn)品奧布替尼成功商業(yè)化后，諾誠健華(HK:09969)再次迎來里程碑。9月9日，諾誠健華正式在科創(chuàng)板啟動招股，融資金額接近30億元。二次上市成功后，諾誠健華成為又一家“A+H”兩地上市的藥企。諾誠健華的二次上

在核心產(chǎn)品奧布替尼成功商業(yè)化后，諾誠健華(HK:09969)再次迎來里程碑。9月9日，諾誠健華正式在科創(chuàng)板啟動招股，融資金額接近30億元。二次上市成功后，諾誠健華成為又一家“A+H”兩地上市的藥企。

諾誠健華的二次上市之旅，市場中頻傳對其這次融資的質(zhì)疑之聲。質(zhì)疑者認(rèn)為，截止2021年底，諾誠健華資產(chǎn)負(fù)債表中仍坐擁59.7億元貨幣資金，公司并不存在“資金憂慮”，擁有如此雄厚的資金優(yōu)勢，諾誠健華卻依然選擇二次上市進(jìn)行融資，似乎并不符合情理。

這種基于資金狀況的推論似乎有幾分道理，畢竟借助上市套現(xiàn)的案例不勝枚舉。但這樣的質(zhì)疑背后，實(shí)則也很大程度上反映出市場對當(dāng)前中國創(chuàng)新藥窘境的忽視：

雖然二次上市讓諾誠健華的現(xiàn)金儲備進(jìn)一步增加，但卻難以判定其商業(yè)化道路就會一帆風(fēng)順，對這家公司個(gè)體而言，59.7億元的資金可能并不能衣食無憂；而對整個(gè)中國創(chuàng)新藥企集群而言，發(fā)展中的困境遠(yuǎn)超大多數(shù)投資者的想象。

01

第一座山：后發(fā)劣勢

作為諾誠健華唯一商業(yè)化的產(chǎn)品，奧布替尼承載了公司全部的希望，但其想要正常成為一款王牌產(chǎn)品，依然任重而道遠(yuǎn)。

在奧布替尼上市之前，全球市場中已經(jīng)存在4款同類產(chǎn)品：強(qiáng)生的伊布替尼（2013年11月上市）、阿斯康利的阿卡替尼（2017年10月上市）、小野制藥的替拉魯替尼（2020年3月上市）、百濟(jì)神州的澤布替尼（2020年6月上市），與競爭對手相比奧布替尼并沒有先發(fā)優(yōu)勢。

但由于奧布替尼僅在國內(nèi)獲批，因此其主要面臨來自強(qiáng)生的伊布替尼和百濟(jì)神州澤布替尼的競爭，競爭壓力并沒有那么大。

圖：中國獲批上市的BTK抑制劑，來源：招股書

奧布替尼想要顛覆國內(nèi)BTK抑制劑的市場格局，就必須擊敗行業(yè)龍頭伊布替尼，正所謂知己知彼百戰(zhàn)百勝，因此搞清楚伊布替尼的成功之路對于諾誠健華來說十分重要。

縱觀伊布替尼的發(fā)展史，自2014年上市以來，伊布替尼銷售額每年都出現(xiàn)高速增長，其更是在2021年創(chuàng)下97.8億美元的銷售紀(jì)錄，這可以看做是BTK抑制劑的天花板。細(xì)致分析不難發(fā)現(xiàn)，伊布替尼銷售額持續(xù)攀升背后，實(shí)則存在兩大推動因素：先發(fā)優(yōu)勢、適用癥擴(kuò)增。

在2017年阿斯利康的阿卡替尼上市之前，伊布替尼享受了長達(dá)4年的獨(dú)占期，在這個(gè)過程中，它將適用癥由最早獲批的套細(xì)胞淋巴癌（MC）擴(kuò)增至慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）和小細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）等多種疾病。簡而言之，在競爭對手出現(xiàn)前，伊布替尼已經(jīng)建立起強(qiáng)大的產(chǎn)品護(hù)城河，直接成為BTK抑制劑的金標(biāo)準(zhǔn)。

雖然后續(xù)推出的BTK抑制劑都宣稱比伊布替尼更優(yōu)秀，但截止目前依然沒有產(chǎn)品在“頭對頭試驗(yàn)”中勝出，因此也始終沒有其他產(chǎn)品能奪取伊布替尼CLL和SLL一線療法的地位。

例如早在2015年，阿卡替尼就開展了與伊布替尼針對高風(fēng)險(xiǎn)CLL的“頭對頭試驗(yàn)”，最終結(jié)果顯示，兩款藥物的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）均為38.4個(gè)月，沒有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。澤布替尼也在2017年開展了關(guān)于WM的“頭對頭試驗(yàn)”，其結(jié)果同樣也沒有達(dá)到主要終點(diǎn)。

在這里我們有必要展開聊一下“頭對頭試驗(yàn)”。“頭對頭試驗(yàn)”指的是非安慰劑對照的試驗(yàn)，是將臨床上已經(jīng)使用的治療藥物或治療方法作為對照進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，可看作是兩種藥物在有效性和安全性上的直接比較。

縱觀整個(gè)醫(yī)藥市場，第一款上市的藥物往往具有很強(qiáng)的先發(fā)優(yōu)勢，其療效和安全性也直接成為后續(xù)藥物商業(yè)化的重要參考標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)一款后發(fā)藥物想要獲得更多市場份額時(shí)，與第一款藥物進(jìn)行“頭對頭試驗(yàn)”是其最好的選擇。

盡管“頭對頭試驗(yàn)”能夠讓市場重新認(rèn)識藥物，而一旦失敗則將面臨極大的風(fēng)險(xiǎn)。對于藥品而言，人們只需要效果最好的產(chǎn)品，“頭對頭試驗(yàn)”失敗將嚴(yán)重沖擊一款藥物的銷售前景。

整體而言，伊布替尼一方面擁有很強(qiáng)的先發(fā)優(yōu)勢，做了更加廣泛的營銷渠道建設(shè)；另一方面伊布替尼的效果足夠優(yōu)秀，在與后來者的“頭對頭試驗(yàn)”中并沒有落于下風(fēng)。

頻繁的“頭對頭試驗(yàn)”失敗，是后來競爭者的一個(gè)縮影，對于創(chuàng)新藥而言，先發(fā)優(yōu)勢可能遠(yuǎn)比投資者想象中更大。如果奧布替尼想要超越伊布替尼，其必須像后者那樣不斷擴(kuò)增適用癥，甚至贏下“頭對頭試驗(yàn)”。

02

第二座山：商業(yè)化迷途

同一款藥物的定價(jià)權(quán)往往掌控在首款原研藥企手中，例如擁有多年先發(fā)優(yōu)勢的伊布替尼就牢牢掌握住國內(nèi)BTK抑制劑的價(jià)格話語權(quán)。

2017年8月，伊布替尼終于登陸中國市場，并擁有長達(dá)三年的市場獨(dú)占期。由于沒有競爭對手，因此強(qiáng)生將伊布替尼的價(jià)格定位59.1萬元/年（MCL適用癥為78.8萬元），即使在2018年進(jìn)入醫(yī)保后，患者需要負(fù)擔(dān)的治療費(fèi)用也在18.5萬元/年（MCL適用癥為24.7萬元）。

在適用癥、先發(fā)優(yōu)勢缺乏的情況下，迫于競爭壓力，遲到三年的澤布替尼只能選擇通過價(jià)格來搶奪市場。2020年6月上市伊始，澤布替尼就將價(jià)格降至25.8萬元，并在次年加入醫(yī)保后，患者負(fù)擔(dān)降低進(jìn)一步下降至12.4萬元。

圖：中國BTK抑制劑價(jià)格與市場份額，來源：招股書

以2021年數(shù)據(jù)計(jì)算，在擁有價(jià)格優(yōu)勢后，上市近一年的澤布替尼就收獲了35.7%的市場份額，可見治療費(fèi)用對患者藥物選擇有很大的影響。雖然伊布替尼上市很早，但卻并未在中國市場建立起足夠穩(wěn)固的護(hù)城河，由于醫(yī)保的原因，價(jià)格依然是患者選擇BTK抑制劑首要考慮的因素。

聚焦奧布替尼，其在2020年12月獲批，錯(cuò)過了當(dāng)年進(jìn)入醫(yī)保的機(jī)會，因此在2021年中它都沒有價(jià)格優(yōu)勢。但就是這樣的情況下，奧布替尼依然收獲了2.15億元的營收，占據(jù)了11.9%的市場份額。隨著今年初奧布替尼正式進(jìn)入醫(yī)保，其價(jià)格幾乎與澤布替尼持平，銷售額有望進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)放量。

盡管國內(nèi)BTK抑制劑可以獲得一定的市場份額，但這卻是通過降低近一半的銷售價(jià)格實(shí)現(xiàn)的，與原研藥企相比，國內(nèi)創(chuàng)新藥企面臨的競爭壓力遠(yuǎn)超投資者想象。

03

第三座山：20億美元門檻

研發(fā)一款創(chuàng)新藥到底需要多少錢？這個(gè)問題很難有一個(gè)確定的答案，因?yàn)椴煌悬c(diǎn)，不同技術(shù)路線的藥物，研發(fā)成本有著很大的差異，并不能一概而論。例如fast follow路線的研發(fā)費(fèi)用大概率比first in class低，但同時(shí)也需面對更高的商業(yè)化難度。

雖然我們無法得到準(zhǔn)確的答案，但德勤發(fā)布的《2021醫(yī)藥創(chuàng)新回報(bào)率評價(jià)》報(bào)告可以大致給投資者一個(gè)參考。德勤分析了全球15家領(lǐng)先的生物制藥公司2021年的研發(fā)回報(bào)率趨勢，數(shù)據(jù)顯示這些公司一款創(chuàng)新藥的研發(fā)成本為20.06億美元，比2019年的24.31億美元有明顯下降，但同時(shí)也遠(yuǎn)高于2013年的12.96億美元。

圖：一款創(chuàng)新藥的研發(fā)費(fèi)用，來源：德勤《2021醫(yī)藥創(chuàng)新回報(bào)率評價(jià)》

以當(dāng)下的匯量換算，全球頂尖公司想要真正的讓一款創(chuàng)新藥從實(shí)驗(yàn)室走向市場，那么大致需要消耗140億元的資金，這樣的資金需求量很少有企業(yè)能夠輕松負(fù)擔(dān)。這也是為何很多巨頭企業(yè)會選擇license-in模式的原因，因?yàn)檫@么做可以大幅降低創(chuàng)新藥的研發(fā)成本。

對于創(chuàng)新藥很多投資者存在一個(gè)明顯的誤區(qū)。創(chuàng)新藥的研發(fā)投入并非僅存在上市之前，即使藥品已經(jīng)成功上市，但很多適應(yīng)癥廣的創(chuàng)新藥依然需要藥企繼續(xù)投入。

諾誠健華就是一個(gè)很好的案例，雖然奧布替尼早已上市，但目前僅在國內(nèi)獲批兩個(gè)適用癥，后續(xù)仍有多個(gè)適應(yīng)癥正處于臨床實(shí)驗(yàn)中，也就是說僅在奧布替尼身上，諾誠健華就仍需要投入大量的后續(xù)研發(fā)支出。

圖：奧布替尼適用癥進(jìn)展情況，來源：招股書

2017年-2021年，諾誠健華的研發(fā)支出合計(jì)15.51億元，這些資金大部分被用于奧布替尼的研發(fā)，但即使如此諾誠健華的研發(fā)支出也遠(yuǎn)低于海外大廠平均140億元的支出。

難道諾誠健華的效率真的遠(yuǎn)超海外巨頭了嗎？答案是否定的。

因?yàn)閲鴥?nèi)和海外藥企的研發(fā)環(huán)境截然不同。國內(nèi)藥物，走得往往是跟隨路線，無論是me-too，還是best in class，其本質(zhì)都是對于國際先進(jìn)技術(shù)的跟隨。跟隨路線大幅降低了臨床早期失敗的風(fēng)險(xiǎn)，再加上國內(nèi)臨床試驗(yàn)整體成本較低，這些因素都促成了國內(nèi)新藥成本的顯著降低。

可是，這樣做有利也有弊。雖然跟隨路線降低了創(chuàng)新藥的研發(fā)成本，但同時(shí)也限制了藥物的發(fā)展，藥物雷同度高，缺少充足的海外臨床數(shù)據(jù)支撐，這些因素都阻礙了中國創(chuàng)新藥的出海步伐。

或許諾誠健華在奧布替尼身上并不會花費(fèi)如國際巨頭那樣多的資金，但其若想成為顛覆BTK抑制劑行業(yè)的產(chǎn)品，研發(fā)支出必將持續(xù)增多。

與其他創(chuàng)新藥企相比，諾誠健華賬面的60億資金似乎顯得很充足，而如若諾誠健康想要獲得更大的市場競爭力，那么依然需要大量的資金消耗。無論是奧布替尼適用癥的擴(kuò)增，還是潛力管線的研發(fā)，都需要大量的資金儲備。

04

諾誠健華的未來

諾誠健華是一家很有想法的公司，同時(shí)也是一家積極應(yīng)變的公司。

伊布替尼在BTK領(lǐng)域的強(qiáng)大無需多言，在研發(fā)奧布替尼之初，諾誠健華的團(tuán)隊(duì)也曾想躲避伊布替尼的鋒芒，避開血液瘤靶點(diǎn)而轉(zhuǎn)攻尚未有BTK抑制劑藥物上市的自身免疫疾病。由于自身免疫性疾病屬于慢病用藥，對于安全性有更高的要求，從臻選化合物的環(huán)節(jié)，諾誠健華就做了嚴(yán)苛的篩選，因此在副作用方面，奧布替尼數(shù)據(jù)最優(yōu)。

圖：各BTK抑制劑副作用概率，來源：招股書

在伊布替尼獲批中國市場的2017年，奧布替尼才剛剛進(jìn)入副作用測試的臨床I期階段，或許是看到了中國血液瘤市場的龐大前景，又或許是奧布替尼在臨床I期展現(xiàn)了極低的副作用，最終促使諾誠健華轉(zhuǎn)而開發(fā)腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥。

可以說正是諾誠健華管理層的及時(shí)轉(zhuǎn)向，才造就了奧布替尼的上市，如果公司依然專注于自身免疫疾病適用癥的研發(fā)，那么可能奧布替尼可能依然無法實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。從這個(gè)角度，諾誠健華的管理層對行業(yè)有著較為清晰的認(rèn)識，并有很好的戰(zhàn)略規(guī)劃。

療效方面，奧布替尼同樣展現(xiàn)出數(shù)據(jù)優(yōu)勢。以ICP-CL-00103試驗(yàn)為例，合計(jì)入組80名復(fù)發(fā)或難治性CLL/SLL患者，中位隨訪時(shí)間為33.1個(gè)月，最終經(jīng)研究者評估，客觀緩解率（ORR）為93.8%，其中完全緩解率/骨髓恢復(fù)不完全的完全緩解（CR/CRi）為26.3%，腫瘤明顯縮小的不完全緩解率（PR）為56.3%，伴淋巴細(xì)胞增多的PR為11.3%。各項(xiàng)數(shù)據(jù)均為優(yōu)于其他BTK抑制劑，有望成為best in class的BTK抑制劑。

圖：各BTK抑制劑CLL/SLL適應(yīng)癥療效，來源：招股書

不過，這些BTK抑制劑們公布的數(shù)據(jù)僅為各自試驗(yàn)獲得的參數(shù)，并未開展“頭對頭試驗(yàn)”，因此這樣的數(shù)據(jù)公信力是不足的。如果奧布替尼想證明自己為同類最優(yōu)，那么與金標(biāo)準(zhǔn)伊布替尼的“頭對頭試驗(yàn)”就必不可少。

然而，“頭對頭試驗(yàn)”相較于傳統(tǒng)安慰劑對照試驗(yàn)需要花費(fèi)更多的資金。由于需要與競爭對手的藥物做直接對比，因此需要花費(fèi)大量的資金購買對手的產(chǎn)品，并維持一個(gè)較長的周期。尤其是對抗癌藥來說，“頭對頭試驗(yàn)”成本巨大，一旦遭遇失敗那么藥企將受到嚴(yán)重影響，這是潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然諾誠健華也在努力推進(jìn)其他管線的研發(fā)，如處于臨床II期的泛FGFR抑制劑ICP-192和泛TRK小分子抑制劑ICP-723，可能就有下一款獲批商業(yè)化的產(chǎn)品，但這些都是較為遠(yuǎn)期的影響。

回歸投資層面，諾誠健華未來幾年最直接的價(jià)值，依然是核心藥品奧布替尼的兌現(xiàn)，這款明星藥物后續(xù)適用癥及“頭對頭試驗(yàn)”的效果都將直接決定諾誠健華的價(jià)值。

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