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如何做改良型新藥？改良型新藥的場數(shù)據(jù)分析及策略

來源：責編：時間：2023-08-24 20:24:52 瀏覽量：406

導(dǎo)讀近幾年在國家政策引導(dǎo)、治療需求的增長與升級、患者支付能力持續(xù)提高及創(chuàng)新制劑技術(shù)奮起追趕等有利因素驅(qū)動下，我國改良型新藥市場發(fā)展勢頭強勁。改良型新藥被認為符合我國醫(yī)藥企業(yè)轉(zhuǎn)型升級的方向，吸引了不少企業(yè)切入。

近幾年在國家政策引導(dǎo)、治療需求的增長與升級、患者支付能力持續(xù)提高及創(chuàng)新制劑技術(shù)奮起追趕等有利因素驅(qū)動下，我國改良型新藥市場發(fā)展勢頭強勁。改良型新藥被認為符合我國醫(yī)藥企業(yè)轉(zhuǎn)型升級的方向，吸引了不少企業(yè)切入。

為什么要做改良型新藥？

對從原研廠商而言，可以應(yīng)對專利懸崖，延長產(chǎn)品生命周期。對仿藥企業(yè)而言，可以逐步從首仿藥物到改良型新藥的研發(fā)，不斷提升創(chuàng)新能力。

改良型新藥是在原有藥物基礎(chǔ)上進行改進，有一定臨床基礎(chǔ)，大部分產(chǎn)品不需要進行完整臨床試驗，相較于原有藥品，在增強藥效、降低副作用、提高患者的服藥依從性等方面可具備明顯的臨床優(yōu)勢。

改良型新藥在我國屬于注冊分類第2類，要求境內(nèi)外均未上市，是在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。

在美國，改良型新藥的注冊途徑可以是505(b)(1)，也可以是505(b)(2)，區(qū)別在于新藥申請（NDA）是否基于申請人自己的研究數(shù)據(jù)。

505(b)(1)申請指的是支持NDA的數(shù)據(jù)來自于申請人自己開展的研究或者獲得使用許可的申請，通常適用于第1類新分子實體的NDA，也適用于在上市產(chǎn)品的基礎(chǔ)上進行改變的申請（不包括仿制藥）。505(b)(2)申請指支持NDA的數(shù)據(jù)不是全部由申請人自行研究獲得，而是一部分引用了公開發(fā)表的文獻或者FDA已批準新藥的NDA中的研究內(nèi)容，并且未獲得引用許可的申請。

因此，美國的505(b)(2)并不完全等同于中國的改良型新藥，除了我國注冊分類2類申報中已經(jīng)包含的可申報類型，505(b)(2)申請還包括復(fù)方中的活性成分被取代為未被批準活性成分的申請、處方藥到非處方藥（OTC）的申請、與OTC專著（21 CFR 330.11）描述不同的藥品申請等情形。

1. 美國505(b)(2)新藥

美國505(b)(2)新藥審批概況如下：

505(b)(2)是基于對已批準藥物的改良和新發(fā)現(xiàn)而進行的新藥申請。通過美國505b2途徑批準的藥物2017/2018年達到峰值，而后數(shù)量回落但保持高位。類別新組方或新生產(chǎn)廠家、新劑型、新復(fù)方是排名最高的三種類型，2016-2021年平均占比分別為45.4%、23.7%、11.3%。

2016-2021年各活性成分505(b)(2)批準排行如下：

505(b)(2) 相比較505(b)(1) 而言，減少了重復(fù)試驗，研發(fā)投入大幅下降、研發(fā)時間大幅縮短；505(b)(2) VS) 505(b)(j)市場獨占期長，相應(yīng)的回報率高。

505(b)(1) VS 505(b)(2) VS 505(b)(j)如下：

美國505(b)(2)新藥申請的機會：相對于創(chuàng)新新藥臨床成功率更高、難度低、投入成本更少，是中國藥企進入美國市場的較好選擇；并且專利保護到位；同時，美國市場大，定價高，通過中美雙報可以獲得更大市場份額，以及申報及評審較為成熟。

當然，也存在很多挑戰(zhàn)，比如對臨床試驗、研發(fā)和生產(chǎn)的要求高，申報費用高，約150-300萬美元，面臨市場推廣的壓力，以及侵權(quán)風險大等。

2. 中國化學改良型新藥

據(jù)藥融云中國藥品審評數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，2018年化學改良型新藥評審數(shù)量急劇增加，增長率為296%；2017-2021年2.1類藥物的復(fù)合增長率為49.53%，2.2類藥物的復(fù)合增長率為133%，2.3類藥物的復(fù)合增長率為44.83%，2.4類藥物的復(fù)合增長率為110.6%。

中國化學改良型新藥評審狀況：

數(shù)據(jù)來源：藥融云中國藥品審評數(shù)據(jù)庫（數(shù)據(jù)截止2022年10月12日）

目前化學改良型新藥處于臨床階段的項目，2.1類占比8%、2.2類占比58%、2.3類占比9%、2.4類占比20%；2.1類和2.3類藥物占比最低。

中國化學改良型新藥在研藥物注冊分類：

數(shù)據(jù)來源：藥融云中國藥品審評數(shù)據(jù)庫（數(shù)據(jù)截止2022年10月12日）

其中，處于臨床階段的藥物中，抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)與代謝藥占比最高，分別為18%、18%、10%。

中國化學改良型新藥在研藥物治療領(lǐng)域分類（按品種統(tǒng)計）：

數(shù)據(jù)來源：藥融云中國藥品審評數(shù)據(jù)庫（數(shù)據(jù)截止2022年10月12日）

3. 中國改良型新藥分類

2.1類，是含有用拆分或合成等方法制得的已知活性成分的光學異構(gòu)體，或?qū)σ阎钚猿煞殖甥}（或包含氫鍵或配位健的鹽），或改變已知鹽類活性成分的酸根，堿基或金屬元素，或形成其他共價鍵衍生物（如絡(luò)合物、整合物或包含物），且具有明顯臨床優(yōu)勢的原料藥及其制劑。

新監(jiān)測期為3年，特點及趨勢是實際操作難度高，2.1類改結(jié)構(gòu)較難篩選出合適的活性成分，需要藥物活性成分本身與異構(gòu)體在藥效或毒副反應(yīng)方面存在差異并通過臨床試驗證實優(yōu)勢，預(yù)計提升安全性方面的熱度較高。

典型藥物有奧美拉唑，其在美國上市時，獲得了超過50億美元的年銷售業(yè)績，為了延長藥物生命周期，阿斯利康開發(fā)了埃索美拉唑，上市后又獲得了50多億美元的年銷售額。

2.2類，是含有已知活性成分的新制劑（包含新的給藥系統(tǒng)），新處方工藝，新給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢的制劑。新監(jiān)測期為4年，特點及趨勢是只需要通過生物等效性試驗證明其藥動學一致，門檻低，預(yù)計提高依從性（特別是方便老年、兒童等特殊患者服用）的研發(fā)熱度較高。

典型藥物有白蛋白紫杉醇，其改善了藥物遞送方式，利用白蛋白作為納米載體來承載紫杉醇，減少了不良反應(yīng)，實現(xiàn)了對傳統(tǒng)紫杉醇藥物的替代。

2.3類，是含有已知活性成分的新復(fù)方制劑，且具明顯臨床優(yōu)勢。新監(jiān)測期為4年，特點及趨勢是面臨制劑工藝技術(shù)壁壘高、雜質(zhì)成分分析難，需大規(guī)模臨床試驗證明其安全性和有效性。典型藥物有纈沙坦氨氯地平、奈韋拉平齊多拉米雙夫定、恩格列凈二甲雙胍。

2.4類，是含有已知活性成分的新適應(yīng)癥的制劑。新監(jiān)測期為3年，主要藥物是抗腫瘤藥物新加適應(yīng)癥。

4. 中國改良型新藥臨床指導(dǎo)原則解析

（1）有效性

通過改良已上市藥品，在境內(nèi)已上市獲批的適應(yīng)癥中提高有效性；改良后藥品用于境內(nèi)已上市藥品未獲批的適應(yīng)癥，與標準治療或通過安慰劑對照試驗確證臨床獲益。

當與被改良的已上市藥品目標適應(yīng)癥相同時，原則應(yīng)采用以境內(nèi)已上市藥品為對照，逐步證實優(yōu)效的臨床研發(fā)策略；不能接受等效或非劣的設(shè)計與結(jié)果，需要做非臨床藥效學模型等早期探索性試驗，以及隨機、與境內(nèi)已上市藥品陽性對照、優(yōu)效設(shè)計的Ⅲ期確證性試驗，整體項目成本較高。

當與被改良的已上市藥品目標適應(yīng)癥不同時，部分化藥改良新藥具備探索新適應(yīng)癥的潛力，如通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)、劑型或改變給藥方式等途徑開發(fā)新適應(yīng)癥；可借鑒已上市藥品的臨床試驗數(shù)據(jù)，對結(jié)構(gòu)或靶點已知的毒性進行風險控制，適當簡化早期劑量探索試驗。

（2）安全性

通常與境內(nèi)已上市藥品對比，在不降低療效、不增加新的重要安全性風險的前提下，取得了具有臨床意義的安全性優(yōu)勢顯著。

首先應(yīng)明確待改善的不良反應(yīng)的藥物相關(guān)機制；通常需開展確證性試驗，以證實在有效性未降低的情況下，化學改良新藥顯著降低了重要的安全性風險。可以接受有效性為非劣的研究設(shè)計。

優(yōu)化具有明確不良反應(yīng)的 API 結(jié)構(gòu)時，對于API結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化的改良型新藥須按照創(chuàng)新藥的研發(fā)思路，循序漸進開展臨床試驗；應(yīng)分析與待改善不良反應(yīng)相關(guān)的藥效學指標或代謝產(chǎn)物等；建議依據(jù)前期探索性試驗的有效性結(jié)果考慮確證性試驗的總體設(shè)計。

API 結(jié)構(gòu)以外的改良途徑，通過改變API結(jié)構(gòu)以外的優(yōu)化途徑改善安全性，如優(yōu)化處方工藝、改變劑型和用法等方式；如優(yōu)化劑型或給藥方式，通常須開展PK對比試驗，隨后開展隨機對照臨床試驗確證PK的改善是否具有臨床獲益。

（3）依從性

在不影響化藥安全有效性的前提下，通過改良提高患者用藥的依從性和方便性。

比如改變給藥途徑，如靜脈注射劑改為其他劑型以方便患者給藥并/或能夠提高局部藥物濃度；普通劑型改為緩釋控長效制劑以延長給藥間隔；為特殊患者群體研發(fā)的特殊制劑。

評審要求；若改良后新藥與原藥品相比，PK行為發(fā)生了變化，需首先通過PK研究，探索合理的劑量與給藥間隔，之后再開展隨機對照臨床試驗驗證在保持不劣于被改藥品的有效性和安全性前提下，提高患者用藥依從性。針對避免特定患者用藥困難等特殊制劑的化藥改良新藥，臨床獲益是明確的，可在設(shè)計改良新制劑前，與藥品審評中心溝通。

而顯著臨床優(yōu)勢的研究來源，包括大量的閱讀文獻；從臨床實際出發(fā)，改善臨床表現(xiàn)；以及從研發(fā)產(chǎn)品技術(shù)出發(fā)，考慮技術(shù)可能性。

最后，對于藥企如何布局中國改良型新藥市場，藥融云咨詢團隊給出的策略建議是：考察臨床優(yōu)勢可能帶來的帶來的市場反應(yīng)；考慮集采的影響；選擇市場規(guī)模大的品種，加強市場潛力評估；加強對競品、替代產(chǎn)品（同機理、同靶點產(chǎn)品）的調(diào)研；對技術(shù)可行性開展深度調(diào)研；加強商業(yè)化推廣。

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