來源：生輝
去年 12 月，英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）和大奧蒙德街醫(yī)院（GOSH）Waseem Qasim 團(tuán)隊(duì)公布了一項(xiàng)通用型細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)重要進(jìn)展，即堿基編輯通用型 CAR-T 療法成功治療一名 13 歲白血病患兒。
近日，該團(tuán)隊(duì)更新了臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展，相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)表在 The New England Journal of Medicine 上。在試驗(yàn)中，三名患有復(fù)發(fā)性 T 細(xì)胞白血病的青少年患兒已經(jīng)接受了基于堿基編輯的通用型 CAR-T 細(xì)胞治療，初步顯示出了一定的治療效果，但是也存在一定風(fēng)險(xiǎn)。
論文中提到，第一位年輕患者是一名 13 歲的女孩，接受細(xì)胞治療后病情得以緩解，后續(xù)進(jìn)行了骨髓移植，六個(gè)月后已檢測(cè)不到癌細(xì)胞；第二名受試患者是一名 13 歲的男孩，他在接受 CAR-T 治療幾周內(nèi)發(fā)生了真菌感染，治療一個(gè)月后死亡；第三名受試患者是一名 15 歲的男孩，他接受治療后出現(xiàn)了巨細(xì)胞病毒（CMV）的局部感染，不過后續(xù)治療效果良好，并接受了干細(xì)胞移植。
官方新聞稿中提到，患者接受的治療是一款多重堿基編輯的通用型 CAR-T 細(xì)胞療法，稱之為 BE CAR7-T 細(xì)胞治療，由 Waseem Qasim 教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)和開發(fā)。
論文中提到，臨床 I 期研究的中期結(jié)果將進(jìn)一步支持對(duì)復(fù)發(fā)性白血病患者進(jìn)行堿基編輯 T 細(xì)胞的研究，也指出免疫治療過程中相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)中出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件，包括細(xì)胞因子釋放綜合征、多系血細(xì)胞減少癥和隨機(jī)性感染。
Waseem Qasim 團(tuán)隊(duì)正在推進(jìn) BE CAR7-T 細(xì)胞治療的臨床研究 TvT CAR7。根據(jù)官方的新聞稿，這也是全球首次基于堿基編輯的通用型細(xì)胞療法進(jìn)入人體臨床研究。
這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單中心、單臂和非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，于 2022 年 4 月 14 日在倫敦大奧蒙德街醫(yī)院開始。這項(xiàng)研究計(jì)劃納入 10 名受試者，這些患者接受細(xì)胞治療前幾乎已經(jīng)用盡白血病常規(guī)治療的所有方案。該研究旨在確定 BE-CAR7 在造血干細(xì)胞移植之前用于治療 T-ALL 兒童患兒的安全性和可行性。
在最新的論文中，研究團(tuán)隊(duì)公布了臨床I期試驗(yàn)中 3 名青少年急性 T 淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）患兒接受 BE CAR7-T 細(xì)胞治療的安全性和有效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
第一位青少年患者是一名 13 歲的 T-ALL 患兒 Alyssa。此前，她曾接受了當(dāng)前幾乎所有治療血液癌的常規(guī)方法，包括化療和骨髓移植。然而，接受這些治療后，該患兒病情復(fù)發(fā)，最終選擇接受試驗(yàn)性細(xì)胞治療。公開資料顯示，她也是首個(gè)參加 BE CAR7-T 細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)的受試者。
接受該療法 28 天后，她的病情得以緩解；六個(gè)月后，第二次骨髓移植+BE-CAR7 治療使其體內(nèi)已經(jīng)檢測(cè)不到癌細(xì)胞。將近一年后，Alyssa 體內(nèi)沒有檢測(cè)到癌細(xì)胞。不過，專家指出現(xiàn)在談治愈還為時(shí)尚早。
第二位青少年患者是一名 13 歲患有皮質(zhì)（cortical ）T-ALL 的男孩，且在接受維持治療期間病情復(fù)發(fā)。接受多種治療方法未果后，決定接受 BE CAR7-T 細(xì)胞治療。在接受治療的幾周內(nèi)，他感染了一種稱為曲霉菌的真菌，這種霉菌對(duì)健康人群幾乎沒有什么影響，但是對(duì)免疫系統(tǒng)低下的人群會(huì)造成嚴(yán)重的感染。隨后，出現(xiàn)持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少癥和淋巴細(xì)胞減少癥狀，這進(jìn)一步降低了該患兒的抗感染能力。在接受 CAR-T 治療大約一個(gè)月后（33 天），這名患兒死于與真菌感染相關(guān)的肺部并發(fā)癥。
第三位青少年患者是一名患有混合表型（mixed-phenotype ）急性白血病的男孩，在接受干細(xì)胞移植和淋巴細(xì)胞輸注后，出現(xiàn)了病情復(fù)發(fā)，后續(xù)接受了BE CAR7-T 細(xì)胞治療。接受治療后，患者出現(xiàn)了持續(xù)性的淋巴細(xì)胞減少癥以及病毒再激活反應(yīng)，包括巨細(xì)胞病毒（CMV）激活，患者接受了抗病毒治療。第 28 天后，骨髓和腦脊液分析顯示病情在形態(tài)學(xué)和分子學(xué)上得以緩解。一個(gè)月后再次接受治療，后續(xù)接受了干細(xì)胞移植。
“來自同一批次的 BE CAR7-T 細(xì)胞治療在兩名患兒身上表現(xiàn)出了極大的治療效果，這為后續(xù)疾病治療提供了更多的參考。不過，試驗(yàn)數(shù)據(jù)也指出患者需要服用免疫抑制藥物才能接受細(xì)胞療法，有時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)潛在嚴(yán)重的感染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這些預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)，都應(yīng)該在患者治療前或者治療期間提前做好規(guī)劃和應(yīng)急預(yù)案。”研究人員說。
新聞稿中提到，如果試驗(yàn)結(jié)果取得廣泛成功，團(tuán)隊(duì)希望可以將其提供給更多的兒童，在他們病情較輕時(shí)盡早進(jìn)行治療，并計(jì)劃在 2023 年進(jìn)一步用于治療其他類型的白血病。此外，如果有了充足的資金，他們還希望將來能為成年人提供服務(wù)。
根據(jù)論文中的描述，除了在英國(guó)推進(jìn)的臨床I期試驗(yàn)之外，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在美國(guó)進(jìn)行類似的臨床研究，并在歐洲推進(jìn) CD33 CAR-T 細(xì)胞治療用于干細(xì)胞移植之前復(fù)發(fā)性急性髓性白血病的研究。
2016 年，劉如謙研究團(tuán)隊(duì)首次開發(fā)出了單堿基編輯器即胞嘧啶堿基編輯器（CBE），可將 C•G 堿基對(duì)轉(zhuǎn)換成 T•A 堿基對(duì)。后續(xù)，該團(tuán)隊(duì)不斷優(yōu)化和提高堿基編輯工具的安全性和有效性。這種編輯工具無需切割 DNA 雙鏈，且對(duì)細(xì)胞的損傷程度更小，領(lǐng)域內(nèi)相繼開始基于堿基編輯工具開發(fā)“新一代”基因和細(xì)胞治療。
Waseem Qasim 團(tuán)隊(duì)便是其中之一，該研究團(tuán)隊(duì)通過堿基編輯技術(shù)修飾 T 細(xì)胞治療白血病，開發(fā)出了正在臨床試驗(yàn)階段的 BE CAR7-T 細(xì)胞治療。上文提到，這是一款三基因敲除的通用型 CD7 CAR-T 細(xì)胞治療，通過優(yōu)化的胞嘧啶脫氨酶堿基編輯器 coBE 并將其以 mRNA 形式遞送到 T 細(xì)胞中，敲除 T 細(xì)胞中的 TRBC、CD52、CD7，并為 T 細(xì)胞安裝“導(dǎo)彈頭”CAR。
官方資料指出，BE CAR7-T 細(xì)胞治療敲除 TRBC 是讓病人對(duì)外源 CAR-T 不產(chǎn)生反應(yīng)；敲除表面蛋白 CD52 能夠維持 T 細(xì)胞在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間的表達(dá)；敲除表面蛋白 CD7 是讓 CAR-T 細(xì)胞攻擊表面有 CD7 的癌細(xì)胞，避免誤傷體內(nèi)的 T 細(xì)胞。
劉如謙在接受外媒采訪時(shí)指出，“同時(shí)對(duì) CAR-T 細(xì)胞中的三個(gè)不同鏈進(jìn)行堿基編輯是對(duì)堿基編輯技術(shù)的一種巧妙應(yīng)用，倫敦大學(xué)學(xué)院團(tuán)隊(duì)充分利用了堿基編輯不依賴雙鏈斷裂的優(yōu)勢(shì)。”
基因編輯公司齊禾生科聯(lián)合創(chuàng)始人兼 CTO Kevin Zhao 進(jìn)一步指出堿基編輯技術(shù)應(yīng)用于細(xì)胞修飾的優(yōu)勢(shì)，“與 CRISPR 基因編輯工具相比，堿基編輯是一種更為精確的基因編輯技術(shù)，可以編輯和修改 DNA 或者 RNA 上的特定堿基，且無需剪斷 DNA 雙鏈；其次，堿基編輯對(duì)細(xì)胞損傷更小，可以最大程度降低染色質(zhì)重組和 DNA 損傷等細(xì)胞危害。以編輯 T 細(xì)胞為例，CRISPR 和堿基編輯最大的不同在于，堿基編輯允許多重編輯，即在一個(gè)細(xì)胞中可以編輯多處且不會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生任何毒性。CAR-T 細(xì)胞尤其是通用型 CAR-T 細(xì)胞往往需要多位點(diǎn)編輯，堿基編輯技術(shù)可以保證細(xì)胞的健康狀態(tài)。”
Waseem Qasim 在新聞稿中表示，“堿基編輯是通過改變 DNA 單個(gè)堿基改變或者停止基因表達(dá)，無需對(duì)染色體進(jìn)行切割，這種技術(shù)對(duì)改造 T 細(xì)胞非常有效。我們的研究即是一項(xiàng)支持堿基編輯作為治療方法的概念驗(yàn)證。”
他還提到，不限于白血病，堿基編輯技術(shù)極具應(yīng)用潛力，還可用于糾正多種遺傳疾病，包括鐮狀細(xì)胞貧血癥。隨著，技術(shù)的成熟并證明了安全性，堿基編輯技術(shù)可以得到相當(dāng)廣泛的應(yīng)用。不過，仍然需要進(jìn)行仔細(xì)的測(cè)試和長(zhǎng)期的研究。
參考資料：
1.https://www.eurekalert.org/news-releases/992449
2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2300709?query=featured_home
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