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剛剛，2024 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎出爐 ——
來自美國的維克托?安布羅斯（Victor Ambros）、加里?魯夫昆 (Gary Ruvkun) 獲此殊榮。
他們發(fā)現(xiàn)了 microRNA 的存在，并揭示其在基因調(diào)控中的重要作用。
要知道，深入研究 microRNA 在諸多嚴重疾病（如癌癥、糖尿病、自身免疫疾病等）中的作用機制，科學家們可以找到更多新靶點、開發(fā)出更多新的診斷工具和治療方法。
諾貝爾獎委員會表示：
他們的發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的一個全新維度。microRNA 對于包括人類在內(nèi)的生物體至關(guān)重要。
他們將共享 1100 萬瑞典克朗獎金（約合 744 萬元人民幣）。
值得一提的是，兩人博士后期間都師從另一位諾獎得主霍華德?羅伯特?霍維茨（Howard Robert Horvitz）。
二人也曾經(jīng)于 2008 年共同獲得拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學獎，獲獎原因正是對 microRNA 的發(fā)現(xiàn)。拉斯克獎再次應(yīng)驗了大眾口中“諾獎風向標”。
意外發(fā)現(xiàn)基因調(diào)控更隱秘機制人類染色體中存儲的信息可以類比為身體所有細胞的指導手冊。每個細胞都含有相同的染色體，因此每個細胞都包含完全相同的一組基因和完全相同的一組指令。
然而，不同類型的細胞，如肌肉細胞和神經(jīng)細胞，具有非常不同的特征。這些差異是如何產(chǎn)生的？
答案在于基因調(diào)控，它允許每個細胞只選擇相關(guān)的指令。這確保了在每種細胞類型中只有正確的基因是活躍的。
microRNA 在基因調(diào)控中起關(guān)鍵作用。
遺傳信息從 DNA 流向信使 RNA（mRNA），這個過程被稱為轉(zhuǎn)錄，然后再被翻譯成蛋白質(zhì)。
從 20 世紀中葉以來，一些最基礎(chǔ)的科學發(fā)現(xiàn)已經(jīng)解釋了這些過程是如何工作的。人類的器官和組織由許多不同類型的細胞組成，所有這些細胞中的 DNA 都存儲了相同的遺傳信息。
但是為什么不同的細胞表達出不同的蛋白質(zhì)？
答案在于精確調(diào)控基因活性，以便在每種特定的細胞類型中只有正確的基因是活躍的。如果基因調(diào)控出現(xiàn)問題，就會導致癌癥、糖尿病、自身免疫性疾病等嚴重疾病。
20 世紀 60 年代，學界發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子的特定蛋白質(zhì)可以結(jié)合到 DNA 的特定區(qū)域，并通過決定產(chǎn)生哪些 mRNA 來控制遺傳信息的流動。之后人們已經(jīng)鑒定出數(shù)千個轉(zhuǎn)錄因子。這一度被認為是基因調(diào)控的主要機制。
直到 1993 年，維克托?安布羅斯等人在秀麗隱桿線蟲中意外發(fā)現(xiàn)了 microRNA（簡稱 miRNA）的存在。
這是一種非寄生性線蟲，身體透明，長度約 1 毫米。但是它身體中包含很多大型復雜動物也有的細胞類型，比如神經(jīng)細胞、肌肉細胞，因此它成為研究多細胞生物如何發(fā)育的重要模型。
安布羅斯團隊本來是想研究秀麗隱桿線蟲發(fā)育過程中 lin-4 基因的作用。
最初他們以為 lin-4 基因會編碼一種調(diào)控蛋白，但實驗結(jié)果卻表明，lin-4 基因產(chǎn)物是一種小 RNA 分子，這與當時的認知相違背。
而且來自 lin-4 的小 RNA 分子還會抑制基因 lin-14。
但這背后的機制又是怎樣的？
另一邊，師出同門的魯夫昆也在研究秀麗隱桿線蟲 lin-14 的基因調(diào)控。他發(fā)現(xiàn)不是 lin-4 抑制 lin-14 的 mRNA 產(chǎn)生，調(diào)控似乎發(fā)生在基因表達的后期階段，是通過抑制蛋白質(zhì)產(chǎn)生實現(xiàn)的。
實驗還揭示了 lin-14 mRNA 中對抑制作用起到至關(guān)作用的一個片段。
兩個研究團隊比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，lin-4 中發(fā)現(xiàn)的小 RNA 序列與 lin-14 mRNA 中的關(guān)鍵片段序列互補。這表明，這個小 RNA 分子，直接調(diào)控 lin-14 蛋白。
1993 年，這兩項研究在 Cell 上先后發(fā)表。
不過當時它們并未引發(fā)學界的過多重視。因為大家認為這種現(xiàn)象或許只是秀麗隱桿線蟲所特有的，與人類以及其他高級動物無關(guān)。
2000 年，魯夫昆團隊發(fā)現(xiàn)了另一個 miRNA 分子 let-7，它也在秀麗隱桿線蟲中起到重要的基因調(diào)控作用。要知道，let-7 基因在高級動物中普遍存在，包括人類。
這引發(fā)了學界震動，風向就此改變，科學家們開始在各種生物體中尋找和研究更多的 miRNA 分子。
隨后幾年，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾百種不同的 miRNA。截至目前，已知人類就有超過 1000 種不同的 miRNA。
維克托?安布羅斯（Victor Ambros）是美國發(fā)育生物學家，1953 年出生于美國新罕布什爾州的漢諾威（Hanover）。
1975 年，他獲得了 MIT 生物學學士學位，同年，戴維?巴爾的摩（David Baltimore）獲得了當年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，原因是發(fā)現(xiàn)并分離了逆轉(zhuǎn)錄酶，進而發(fā)現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)錄病毒。
之后，安布羅斯成為了巴爾的摩的博士生，僅用 4 年時間就取得了博士學位，并繼續(xù)在 MIT 從事博士后研究。
安布羅斯博士后期間的導師 —— 霍華德?羅伯特?霍維茨（Howard Robert Horvitz），后來也同樣成為了諾獎得主。
霍維茨因發(fā)現(xiàn)器官發(fā)育和細胞程序性細胞死亡的遺傳調(diào)控機理于 2002 年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，安布羅斯是他帶的第一名博士后。
值得一提的是，羅伯特?霍維茨出生于 1947 年，只比安布羅斯大 6 歲。
1985 年，完成博士后研究的安布羅斯，到哈佛大學擔任助理教授。
但這位由兩名諾獎得主先后帶出來的高材生并未獲得哈佛的青睞，導致他沒能轉(zhuǎn)為終身教職，于 1992 年轉(zhuǎn)到了達特茅斯醫(yī)學院。
就在一年后的 1993 年，安布羅斯和他哈佛期間同事的一項研究在 Cell 雜志上發(fā)表。
具體來說，他們意外地發(fā)現(xiàn)，對線蟲成長至關(guān)重要的 lin-4 基因并不編碼調(diào)節(jié)蛋白，而是產(chǎn)生了一些長度為 22 和 61 個核苷酸的小 RNA 分子。
而 lin-4 產(chǎn)生的這種小 RNA 分子，正是第一個已知的 microRNA。
2007 年，安布羅斯當選為美國國家科學院院士；2008 年他與魯夫昆共同獲得了拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學獎，獲獎原因正是對 microRNA 的發(fā)現(xiàn)。
目前，安布羅斯正在馬薩諸塞大學醫(yī)學院，擔任分子醫(yī)學項目的西爾弗曼自然科學教授。
加里?魯夫昆（Gary Ruvkun）則是美國馬薩諸塞州總醫(yī)院的分子生物學家，同時也是哈佛醫(yī)學院的遺傳學教授。
魯夫昆 1952 年出生于加州的伯克利，本科的學業(yè)也是在加州大學伯克利分校（UCB）完成的。博士期間，魯夫昆在哈佛大學的 Frederick M. Ausubel 實驗室進行了有關(guān)細菌固氮基因的研究。
讀完博士后，魯夫昆和安布羅斯一樣選擇了從事博士后研究，其間他的導師有兩位。
其中一位正是安布羅斯的博士后導師、MIT 教授羅伯特?霍維茨。
另一位，是時任哈佛大學教授的 1980 年諾貝爾化學獎得主沃特?吉爾伯特（Walter Gilbert），他的獲獎原因是發(fā)展了測定 DNA 序列的方法。
回到魯夫昆本人，在安布羅夫發(fā)表 Cell 文章的同一期，他的一項研究也獲得了刊載，內(nèi)容同樣與 lin-4 有關(guān)。
后來，魯夫昆揭開了 lin-4 背后的更多細節(jié)，發(fā)現(xiàn)其對目標的翻譯進行的調(diào)控，是通過與目標信使 RNA 不完全堿基配對實現(xiàn)的。
2000 年，魯夫昆又在秀麗隱桿線蟲中發(fā)現(xiàn)了第二個 microRNA——let-7，當年晚些時候，魯夫昆又發(fā)現(xiàn)了 microRNA 調(diào)控，對其他動物（包括人類）同樣具有普遍性。
相關(guān)的兩篇論文，分別在 Cell 子刊和 Nature 上發(fā)表。
此后，魯夫昆的實驗室陸續(xù)鑒定了更多的 microRNA，包括來自哺乳動物神經(jīng)元的 microRNA。
2007 年，魯夫昆又發(fā)現(xiàn)了與 miRNA 相互作用以發(fā)揮其基因調(diào)控功能的蛋白質(zhì)輔助因子。
2008 年，在安布羅夫當選美國國家科學院院士 1 年后，魯夫昆也成功當選，同年兩人共同獲得了具有“諾獎風向標”之稱的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學獎。
值得一提的是，兩位學者門下也有諸多中國弟子。
據(jù)《知識分子》，北京大學分子醫(yī)學研究所研究員劉穎曾在加里?魯夫昆實驗室從事博士后研究。
中國科學技術(shù)大學生命科學學院教授光壽紅從事秀麗線蟲研究十幾年，當中見過安布羅斯和魯夫昆很多次，也多次得到他們的指點和幫助。算輩分還是魯夫昆的徒孫。
參考鏈接：
[1]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Victor_Ambros
[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Gary_Ruvkun
本文來自微信公眾號：量子位（ID：QbitAI），作者：明敏、克雷西，原標題《哈佛混不下去的學者，32 年后拿下諾獎：發(fā)現(xiàn) miRNA》
本文鏈接：http://www.www897cc.com/showinfo-26-117713-0.html哈佛混不下去的學者 32 年后拿下諾獎：發(fā)現(xiàn) miRNA
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