來源：錦緞
頑疾抑郁癥再次成為大眾的關注焦點。《2022年國民抑郁癥藍皮書》顯示，中國泛抑郁人數超過9500萬，也就是平均每14個人中，就有一個人患抑郁癥或徘徊在抑郁癥邊緣。
不同于大多數其他身體疾病，抑郁癥并不會造成身體的疼痛，但卻可能在精神上壓垮患者。在不少人的認知中，抑郁癥被定義成一種“心靈感冒”，似乎不去干預也會痊愈。但實際上，這種看不見的疾病正被大眾低估。
抑郁癥是一種嚴重的情感障礙，患者需要及時進行治療，它除造成情緒低落，意志消沉外，甚至有可能出現危及生命的嚴重后果。由于缺乏對抑郁癥的重視，使得國內抑郁癥患者的治療率不足10%，只有0.5%的患者獲得了充分的治療。
盡管人類已經研發出數十種抗抑郁藥物，但抑郁癥完全治愈率低，大量患者在達到臨床緩解后仍長期存在殘留癥狀，超過一半以上的患者會出現復發的情況。這意味著抑郁癥依然是一大頑疾，急需新療法的上市。
那么現階段，人類在抗擊抑郁癥這件事上已經到哪個階段了呢？又有哪些創新藥值得關注呢？
抑郁癥是一種極為復雜的疾病，截至今日仍然無法找到它的確切病因。不過，在人類與抑郁癥斗爭的過程中，逐漸摸清了一些規律，因此提出了“單胺假說”，它被看作是現階段抑郁癥藥物研發的主要依據。
20世紀50年代，醫生偶然發現抗結核藥物單胺氧化酶抑制劑(MAOI)具有提高患者情緒的功效，因此它成為歷史上第一款抑郁癥藥物。后續研究證實，MAOI 藥物通過抑制單胺氧化酶起抗抑郁作用，但可惜的是，MAOI藥物很容易與扁豆、蘑菇等含有酪胺的食物產生嚴重不良反應。
基于MAOI 藥物的成功，“單胺假說”于1965年被首次提出，它將人之所以會抑郁歸結為腦中單胺遞質功能不足所致，也就是去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）三種單胺遞質密度水平較低。
遵循“單胺假說”，人類開始逐漸嘗試通過阻斷特定單胺重攝取進入神經末梢，以此達到提高單胺水平的目的，三環類(TCA)、四環類（HCA）以及選擇性5-HT重攝取抑制劑（SSRI）等藥物就是如此被設計出來的。
雖然“單胺假說”成就了多款抗抑郁藥物，但依然無法解釋許多現象。如可卡因和苯丙胺能夠提高單胺功能，但卻并無抗抑郁活性；再比如藥物提升腦內單胺可以馬上見效，但抗抑郁療效出現卻需要數周時間。
這些無法解釋的現象預示著，“單胺假說”雖可作為抑郁癥藥物的研發邏輯，但其卻并非人類致郁的全部原因，依然存在更深層次的發病機制。
正是因為人類尚沒有搞清楚抑郁癥的發病機制，因此抑郁癥的治療藥物并沒有統一的論調，市場中也有大量藥物被用于抗抑郁治療。對比中美兩國市場份額前五的抑郁癥藥物，除文拉法辛外，其他四種藥物均完全不同。
具體來看，5-HT再攝取抑制劑均是兩國抗抑郁藥物市場占比最高的藥物，不同的地方在于，美國市場更傾向于使用雙單胺藥物，而國內則更多應用單靶點藥物。
從這樣的市場格局中我們可以總結出兩條規律：其一，即使存在很多雙單胺藥物，但醫生的首選依然是5-HT再攝取抑制劑；其二，抑郁癥藥物尚無顛覆性藥物，整個市場依然處于混戰之中。
正是由于抑郁癥藥物格局混亂，因此人們才期待能有顛覆性的創新藥統一市場格局。這一背景下，人們就對綠葉制藥和Axsome Therapeutics公司于去年新獲批的兩款創新藥充滿了期待。
綠葉制藥的若欣林摘得中國首款自主研發抗抑郁新藥的“桂冠”，但其本質上卻是一次傳統技術路線的延伸。
從最早的MAOI藥物算起，人類研發抗抑郁藥物已經有近70年的時間，但在這一過程中卻鮮有中國藥企的身影，中國藥企只能以仿制藥的形式，參與國內市場的競爭。直至今年11月3日若欣林的獲批，中國藥企才在抗抑郁藥物研發歷史上取得“零的突破”。
當前主流抗抑郁藥，均基于“單胺假說”研發，若欣林同樣遵循這一原理。更確切的講，若欣林是一款基于文拉法辛進行改良的藥物，在原有文拉法辛的結構上增加了一個可以脫卸的基團。
文拉法辛是目前市場中主流的抗抑郁藥物之一，曾在2005年成為全球銷售額最高的抑郁癥藥物，通過抑制5-HT和NE的再攝取而發揮抗抑郁作用。文拉法辛的原研藥物由惠氏在1993年研發，后于2008年專利到期。
由于增加了一個可以脫卸的基團，使得若欣林不僅能夠抑制5-HT和NE的再攝取，同時還能抑制DA的再攝取，成為市場中唯一的5-HT/NE/DA三重再攝取抑制劑。
從綠葉制藥公布的III期臨床研究結果看，若欣林治療組較對照組表現出優異的數據，抑郁量表（MADRS）總分較基線變化明顯優于對照組。安全性方面，若欣林治療組同樣反應優秀，不良反應多為輕、中度，較少導致治療終止，且無藥物相關的嚴重不良事件發生。
基于不俗的臨床數據，若欣林得以在國內獲批，這對于中國藥企在抗抑郁癥領域算得上是一次突破。盡管若欣林可以被看作是一款新藥，但其更多的價值仍存在于意義層面，而非顛覆整個抑郁癥藥物行業。
尤其是雙單胺藥物并沒有擊敗單胺藥物成為市場主流，這就給若欣林的前景畫上一個問號：5-HT/NE/DA三重再攝取抑制劑能夠成為市場主流嗎？它會不會僅成為一種填補空白的存在？
另一方面，由于若欣林嚴格遵循“單胺假說”的邏輯，因此它依然可能出現此前文拉法辛遇到的問題，如患者復發率高，對部分嚴重抑郁患者無效等。
概括而論，若欣林中國自主抗抑郁藥物邁出的第一步，象征著中國藥企開始朝著“抑郁癥新藥”的目標發力，而對于這款藥物本身，投資者或許應該抱有更多的觀望態度。
區別于若欣林的迭代創新，美國獲批的Auvelity則是一種基于新機制的藥物，同時也是全球唯一一款能夠迅速生效的抗抑郁口服藥物。
Auvelity是一種復合藥劑，由右美沙芬和安非他酮兩種成分組成，其中右美沙芬是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，是抗抑郁的主要成分，而安非他酮則能夠防止右美沙芬的降解，提高它在血液中的水平和半衰期。
在Auvelity之前，FDA就曾批準另一款NMDA受體拮抗劑艾氯胺酮用于治療抑郁癥，只不過艾氯胺酮是以鼻息形式服用，使用起來并不方便。
NMDA受體拮抗劑藥物突破了傳統“單胺假說”的束縛，通過拮抗谷氨酸的NMDA受體，促進谷氨酸的釋放，從而激活突觸后神經元的AMPA受體。這樣做可以增強神經營養因子的信號傳導，進而產生快速且可以持續的抗抑郁療效。
上市之前，Auvelity曾做過包含1100余名抑郁癥患者的III期臨床試驗，Auvelity治療組的患者MADRS量較對照組下降明顯，也并未出現明顯的不良反應癥狀。尤其值得注意的是，Auvelity治療組患者的MADRS評分在第1周就有了明顯改善，而若欣林在第1周的表現卻并不明顯。
這意味著，基于新機理的Auvelity能夠彌補傳統單胺抗抑郁藥物見效慢的弊端，甚至有望治療傳統藥物無效的疑難患者，這對于抑郁癥患者來說是一種有效的補充。
但即使如此，NMDA受體拮抗劑依然是一款存在很大爭議的產品。無論是早先獲批的艾氯胺酮，還是近期獲批的右美沙芬，實則都具有潛在的成癮性，美國曾不止一次出現青少年“軟性成癮”的情況，甚至艾氯胺酮就是“K粉”氯胺酮的S型對映體。
潛在的藥物濫用風險導致NMDA受體拮抗劑必須被嚴格管控，病人只能在醫院中使用，不能被輕易帶回家。這對于需要長期用藥的抑郁癥患者而言，存在著極高的依從性門檻，限制了這種藥物的進一步發展。
目前，Auvelity暫未在國內獲批，但強生的鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑實則已經在去年于國內獲批上市，重度抑郁癥患者已經能夠用到新機制的藥物，可有限的應用場景依然嚴格限制了它的發展。
NMDA受體拮抗劑藥物的出現，讓人類抗抑郁藥物得以延伸至全新的極致領域，這是一種好的現象。但我們依然必須認清，無論是若欣林還是Auvelity都難以稱得上終結抑郁癥，因此人類與抑郁的戰斗仍將是一個長期的過程。（作者：林曉晨）
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